Kirjan päähenkilö, Oedipa Maas, löytää itsensä entisen rakastajansa, äärimmäisen rikkaan Pierce Inverarityn, testamentin toimeenpanijana. Testamentti saa jäädä taakse, kun Oedipa törmää viittauksiin vuosisataisesta salaliitosta, joka liittyy postinvälitykseen.
Pian Oedipa ei enää tiedä mihin uskoa, kun 1960-luvun Kalifornia tuntuu olevan täynnä viittauksia keskiaikaisen Thurn und Taxis -postisuvun salaperäisiin vihollisiin. Tiivis teos on täynnä ajankuvaa, vainoharhaisuutta, vanhoja salaliittoja ja eriskummallisia henkilöitä.
Huuto 49 on yksi postmodernin kirjallisuuden klassikoista, merkkiteos, jonka muun muassa TIME-lehti nosti sadan parhaan vuosina 1923–2005 ilmestyneen englanninkielisen romaanin listalleen. Se on myös hyvä lähtökohta Thomas Pynchonin tuotantoon tutustumiselle.